Odobritev temelji na podatkih iz največje randomizirane raziskave faze III za oceno zdravljenja pri bolnikih s Cushingovo boleznijo, ki nastane zaradi benignega tumorja hipofize, ki sproži preveliko izločanje kortizola(1,2,3). Raziskava je pokazala, da se je pri 162 randomiziranih bolnikih, ki so s podkožno injekcijo dvakrat na dan prejemali zdravilo pasireotid – 14,6 % bolnikov je zdravilo prejemalo v odmerku 600 μg, 26,3 % bolnikov pa v odmerku 900 μg – do šestega meseca zdravljenja
normalizirala povprečna koncentracija prostega kortizola v seču. Primarni cilj raziskave – delež bolnikov, ki so po šestih mesecih dosegli normalizacijo ravni prostega kortizola v seču brez povečanja odmerka s titriranjem glede na randomiziran odmerek – je bil dosežen pri bolnikih, ki so dvakrat na dan prejemali odmerek 900 μg(4).
Raziskava je še pokazala, da je imela večina bolnikov, ki je v šestem mesecu še sodelovala v raziskavi (91 od 103 bolnikov ali 88 %), znižano raven prostega kortizola v seču(5). V obeh skupinah so dosegli 47,9-% mediano znižanje povprečne ravni prostega kortizola v seču. Znižanja koncentracije prostega kortizola v seču so bila do konca raziskave hitra in trajna, večina bolnikov pa je dosegla znižanje v prvih dveh mesecih(4). Splošno izboljšanje kliničnih znakov Cushingove bolezni – vključno s
krvnim tlakom, skupnim holesterolom, telesno težo in indeksom telesne mase – se je v šestem in dvanajstem mesecu pojavilo pri bolnikih, ki so dosegli popolni ali delni nadzor nad povprečno koncentracijo prostega kortizola v seču, največja izboljšanja pa so se pojavila pri bolnikih z normalizirano koncentracijo prostega kortizola v seču(1,4).
»Kot prvo zdravilo, ki je posebej namenjeno zdravljenju Cushingove bolezni, lahko pasireotid na novo začrta potek zdravljenja te izčrpavajoče bolezni,« je dejal Hervé Hoppenot, direktor področja onkologije v Novartisu. »Z osredotočanjem naših raziskav na razumevanje te redke bolezni, pri kateri obstaja veliko nezadovoljenih potreb, smo lahko bolnikom v EU uspešno ponudili novo možnost zdravljenja.«
Cushingova bolezen najpogosteje prizadene odrasle med 20. in 50. letom, zanjo pa zboli trikrat več žensk kot moških. Simptomi bolezni lahko vključujejo povečanje telesne teže, debelost, zaobljen in zabuhel obraz z rdečico, hudo utrujenost in šibkost mišičevja, rdečkaste strije, visok krvni tlak, depresijo in anksioznost(2,3,6,7).
»Bolniki s Cushingovo boleznijo se pogosto spopadajo z različnimi izčrpavajočimi zdravstvenimi težavami, ki so povezane s pretiranim izločanjem kortizola. V preteklosti je bilo zdravljenje omejeno le na operativne posege,« je povedala Ellen van Veldhuizen, članica uprave Nizozemskega združenja za zdravljenje nadledvičnih bolezni. »Za bolnike s Cushingovo boleznijo je odobritev pasireotida, ki jim lahko pomaga z novim načinom zdravljenja, dobrodošla novica.«
Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) je 7. januarja 2012 sprejel pozitivno mnenje o zdravilu pasireotid za zdravljenje Cushingove bolezni, odločitev o odobritvi prometa s tem zdravilom pa ne velja le za vseh 27 držav članic Evropske unije, temveč tudi za Norveško in Islandijo. Zdravilo pasireotid je odobreno kot zdravilo sirota za zdravljenje Cushingove bolezni(8,9).
O Cushingovi bolezni
Cushingov sindrom je endokrina motnja, ki nastane zaradi prevelikega izločanja kortizola. Ta življenjsko pomemben hormon uravnava presnovo, vzdržuje delovanje srčno-žilnega sistema in pomaga telesu, da se odziva na stres. Cushingova bolezen je oblika Cushingovega sindroma, ki jo povzroča tumor hipofize. Slednji izloča preveč adrenokortikotropnega hormona (ACTH), ta pa sproži pretirano izločanje kortizola. Ta redka, a resna bolezen letno prizadene približno enega do dva bolnika na milijon
prebivalcev. Prvi in najpogostejši način zdravljenja Cushingove bolezni je operativna odstranitev tumorja(2,3,10).
O raziskavi PASPORT-CUSHINGS
PASPORT-CUSHINGS (klinično preizkušanje PASireotid – PORTfelj CUSHINGove bolezni) je prospektivna randomizirana dvojno slepa raziskava faze III, ki je potekala na 68 lokacijah v 18 državah. Raziskava je ovrednotila učinkovitost in varnost zdravila pasireotid pri 162 odraslih bolnikih s kronično ali ponavljajočo se Cushingovo boleznijo, katerih ravni prostega kortizola v seču so za več kot 1,5-krat presegale zgornjo mejo normalne koncentracije, ter pri bolnikih, ki so jim pred kratkim postavili
diagnozo Cushingove bolezni in niso kandidati za operacijo(4).
Bolniki s primarno zmernim do hudim hiperkortizolizmom so bili randomizirani na prejemanje zdravila pasireotid s podkožno injekcijo dvakrat na dan v odmerkih 900 μg (n = 80) ali 600 μg (n = 82). Primarni cilj raziskave – delež bolnikov, ki so po šestih mesecih dosegli normalizacijo ravni prostega kortizola v seču brez povečanja odmerka s titriranjem glede na randomizirani odmerek – je bil dosežen pri bolnikih, ki so dvakrat na dan prejemali odmerek 900 μg(4).
O zdravilu pasireotid
Evropska komisija je izdala dovoljenje za promet z zdravilom pasireotid za zdravljenje tistih odraslih bolnikov s Cushingovo boleznijo, za katere kirurški poseg ni primeren oziroma pri katerih ta ni bil uspešen. Da bi raziskali zdravljenje Cushingove bolezni z zdravilom pasireotid, so bolniki dvakrat na dan prejemali odmerek s podkožno injekcijo. Trenutno se v okviru svetovnega programa faze III preučuje različica zdravila s podaljšanim sproščanjem (LAR), ki jo bolniki enkrat na mesec prejemajo
z intramuskularno injekcijo. Pasireotid je multireceptorski analog somatostatina (SSA), ki se z veliko afiniteto veže na štiri od petih podtipov somatostatinskih receptorjev (sst 1, 2, 3 in 5)(1,3,11). Informacije o Novartisovih kliničnih preizkusih so za strokovno javnost na voljo na spletni strani www.pasporttrials.com.
Pomembne informacije o varnosti zdravila pasireotid
Zdravila pasireotid ne smejo uporabljati bolniki, ki so preobčutljivi na zdravilno učinkovino ali na katero koli drugo sestavino zdravila. Prav tako ga ne smejo jemati bolniki, ki imajo resne težave z jetri. Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih, zdravljenih z zdravilom pasireotid, so pogosto poročali o spremembah v koncentracijah sladkorja v krvi. Preden se bolnik začne zdraviti z zdravilom pasireotid, je treba oceniti njegovo glikemično stanje. Bolnike je treba opazovati zaradi nevarnosti
hiperglikemije – če se ta razvije, je priporočeno začeti oziroma prilagoditi antidiabetično zdravljenje.
Ob vztrajni in nenadzorovani hiperglikemiji je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila ali o prenehanju zdravljenja. Po prenehanju zdravljenja je treba izvajati glikemični nadzor bolnika (npr. FPG ali HbA1c) v skladu s klinično prakso. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom pasireotid je priporočeno spremljati jetrno delovanje, prav tako tudi po prvem, drugem, četrtem, osmem in dvanajstem tednu zdravljenja. Po tem obdobju se nadzor izvaja glede na klinične potrebe. Zdravljenje je treba
prekiniti, kadar bolnik zboli za zlatenico; kadar kaže druge klinične znake resnih motenj jetrnega delovanja; kadar se vrednosti encimov alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST) za 5- ali večkrat dvignejo nad zgornjo mejo normalne vrednosti; kadar se encima ALT ali AST za 3-krat dvigneta nad zgornjo mejo normalne vrednosti ob hkratnem več kot dvakratnem povišanju bilirubina nad zgornjo mejo normalne vrednosti.
Bolnike z boleznimi srca ali dejavniki tveganja za bradikardijo ali oboje je treba skrbno spremljati. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki imajo podaljšanje QT-intervala ali pri katerih lahko pride do tega. Hipokaliemijo ali hipomagneziemijo je pri bolniku treba odpraviti pred začetkom zdravljenja, po njem pa nadaljevati opazovanje. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom pasireotid je treba izvesti elektrokardiografijo. Po zdravljenju se nadzor izvaja glede na klinične indikacije. Pri
bolnikih s Cushingovo boleznijo zdravljenje z zdravilom pasireotid vodi k hitremu zavrtju izločanja adrenokortikotropnega hormona (ACTH). Bolnike je treba opazovati in jih poučiti, naj bodo pozorni na znake in simptome hipokortizolizma. Če nastopi takšno stanje, bo morda potrebno začasno zdravljenje z eksogenimi steroidi (glukokortikoidi) ali zmanjšanje odmerka ali oboje ali prekinitev zdravljenja z zdravilom pasireotid.
Pred začetkom zdravljenja je pri bolniku priporočeno opazovati delovanje žolčnika in hormonov hipofize, po končanem zdravljenju pa so priporočeni občasni pregledi. Zdravilo pasireotid se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen kadar je to nujno potrebno. Med zdravljenjem z zdravilom pasireotid je treba prekiniti dojenje.
Zdravilo pasireotid lahko vpliva na delovanje drugih zdravil, ki jih uživa bolnik, in druga zdravila lahko vplivajo na delovanje zdravila pasireotid. Previdnost je potrebna pri sočasnem jemanju zdravil z nizkim terapevtskim indeksom, ki se v glavnem presnavljajo prek citokroma CYP3A4, bromokriptina, ciklosporina, antiaritmičnih zdravil ali zdravil, ki lahko vodijo do podaljšanja QT-intervala. Najpogostejši neželeni učinki zdravila pasireotid, ki so bili opaženi pri več kot 10 % bolnikov, so
driska, slabost, hiperglikemija, holelitiaza, bolečine v trebuhu, sladkorna bolezen, reakcije na mestu injiciranja, utrujenost in zvišana koncentracija glikoziliranega hemoglobina v krvi (HbA1c). Večina stranskih učinkov je bila prve ali druge stopnje. Prenašanje zdravila pasireotid je podobno kot pri drugih somatostatinskih analogih, le da pri tem zdravilu obstaja večja stopnja hiperglikemije(1).
Izjava o omejitvi odgovornosti
Zgornje obvestilo vsebuje pozitivne in v prihodnost usmerjene trditve, ki jih lahko prepoznamo po izrazih, kot so »potencialen«, »v teku« in podobno, ali po izrecnih ali implicitnih razpravah o potencialnih odobritvah za trženje zdravila pasireotid v prihodnosti oziroma o mogočih prihodkih iz prodaje zdravila pasireotid. V zvezi s temi trditvami odsvetujemo neupravičeno zanašanje nanje. Takšne pozitivne in v prihodnost usmerjene trditve so odsev trenutnih pogledov vodstva družbe o mogočih
prihodnjih dogodkih, zato vključujejo znana in neznana tveganja, negotovosti in druge dejavnike, ki lahko pripeljejo do dejanskih rezultatov z zdravilom pasireotid, ki se materialno razlikujejo od kakršnih koli rezultatov, učinkov ali dosežkov s tem zdravilom v prihodnosti, ne glede na to, ali jih te trditve izrecno ali implicitno izražajo. Nikakršnih zagotovil ni, da bo zdravilo pasireotid ali njegova različica z dolgim delovanjem kadar koli in na katerem koli trgu odobrena za prodajo ali za
dodatne indikacije. Prav tako ni nobenih zagotovil o višini kakršnih koli prihodkov, ki bi jih zdravilo pasireotid lahko doseglo v prihodnosti. Na pričakovanja vodstva družbe o zdravilu pasireotid lahko med drugim vplivajo tudi nepričakovani ureditveni ukrepi ali zamude ali uredbe vlade na splošno; nepričakovani izsledki kliničnih preizkusov, vključno z nepričakovanimi novimi kliničnimi podatki in nepričakovanimi dodatnimi analizami obstoječih kliničnih podatkov; pritiski vlade, gospodarstva in
javnosti glede na ceno zdravila; sposobnost družbe, da pridobi ali ohrani patent ali drugo vrsto zaščito svoje intelektualne lastnine; splošna konkurenca na trgu; nepričakovani zapleti v proizvodnji; vpliv, ki bi ga prej omenjeni dejavniki lahko imeli na vrednost sredstev in obveznosti skupine Novartis, kot so poknjiženi v konsolidirani bilanci stanja skupine; druga tveganja in dejavniki, ki jih navaja trenutni obrazec 20-F družbe Novartis AG, vložen pri Komisiji Združenih držav Amerike za
vrednostne papirje in borzo. Če se eno ali več teh tveganj ali negotovosti udejanji oziroma se temeljne predpostavke izkažejo za nepravilne, se lahko dejanski rezultati materialno razlikujejo od tistih, ki jih ljudje pričakujejo, predvidevajo, vanje verjamejo ali ocenjujejo kot mogoče. V tem obvestilu za medije družba Novartis ponuja informacije, ki so ji s tem dnem na voljo, zato v primeru novih informacij, prihodnjih dogodkov ali drugih dejavnikov ne prevzema nikakršnih obveznosti glede
posodabljanja katerih koli pozitivnih in v prihodnost usmerjenih trditev, ki jih vsebuje to obvestilo za medije.
Predstavitev družbe Novartis
Družba Novartis ponuja inovativne rešitve pri skrbi za zdravje, ki naslavljajo razvijajoče se potrebe bolnikov in družbe. Novartis, švicarsko podjetje s sedežem v Baslu, ponuja raznolik portfelj izdelkov, s katerimi se trudi čim bolje zadostiti potrebam po inovativnih zdravilih, izdelkih za nego oči, stroškovno ugodnih generičnih farmacevtskih proizvodih, preventivnih cepivih in diagnostičnih pripomočkih, zdravilih brez recepta in izdelkih za varstvo zdravja živali. Novartis je edino svetovno
podjetje, ki ima vodilni položaj na teh področjih. Leta 2012 je skupina Novartis s svojim poslovanjem dosegla čisti prihodek od prodaje v višini 56,7 milijarde ameriških dolarjev, pri čemer je približno 9,3 milijarde ameriških dolarjev (9,1 milijarde ameriških dolarjev po amortizaciji in slabitvah) investirala v razvoj in raziskave po vsej skupini. Podjetja v skupini Novartis zaposlujejo približno 128.000 sodelavcev za polni delovni čas in delujejo v več kot 140 državah po svetu. Več informacij
o podjetju je na spletni strani www.novartis.com.
Literatura
1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Pasireotid ( pasireotid)
2. National Endocrine and Metabolic Diseases Information Service. US National Institutes of Health. Cushing’s Syndrome. Dostopno na:
http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS.pdf. Dostopano marec 2012
3. Pedroncelli, A. Medical Treatment of Cushing’s Disease: Somatostatin Analogues and Pasireotide. Neuroendocrinology. 2010; 92 (dodatek 1): 120–124.
4. Colao, A. A 12-Month Phase III Study of Pasireotide in Cushing’s Disease. New Engl J Med. 2012; 366: 32–42.
5. Tritos N., Biller, B. Advances in Medical Therapies for Cushing’s Syndrome. Discovery Medicine. 2012: 13(69): 171–179.
6. Newell-Price, J., et al. The Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s Syndrome and Pseudo-Cushing’s States. Endocrine Reviews.1998; 19(5): 647–672.
7. Bertanga, X., et al. Cushing’s Disease. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009; 23: 607–623.
8. Evropska komisija. Centraliziran postopek. Dostopno na spletnem naslovu:
http://ec.europa.eu/health/authorisation-procedures-centralised_en.htm. Dostop marec 2012.
9. Evropska agencija za zdravila. Odbor za zdravila sirote. Javni povzetek pozitivnega mnenja za določitev pasireotida kot zdravilo sirote za zdravljenje Cushingove bolezni. Dostopno na spletnem naslovu:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500006176.pdf. Dostopano marec 2012.
10. Lindholm, J., et al. Incidence and Late Prognosis of Cushing’s Syndrome: A Population-Based Study. Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(1): 117–23.
11. US National Institutes of Health. Efficacy and Safety of Pasireotide Administered Monthly in Patients With Cushing’s Disease. Available at:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01374906 Dostopano marec 2012.
tekst in foto: Novartis Pharma Services Inc.
Podružnica v Sloveniji
